▎药明康德内容团队修改
新冠疫情急迫，不容许从头研制，研讨人员正在从现有的化合物中寻觅可以减轻疫情所形成的丢失的潜在药物，“直取死穴”、“挫其锐气，避其矛头”、“老将披挂上阵”、“兵以诈立”，与SARS-CoV-2病毒“斗智斗勇”。
在这次出人意料的COVID-19疫情到来前十年，范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center，VUMC）的Mark Denison医师领导的团队，就现已踏上了寻觅抗冠状病毒候选药物的漫漫征途。跟着新冠疫情延伸，这种潜在的医治药物再次进入人们的视界。Denison医师不是先知，仅仅一位长时刻研讨丧命的冠状病毒的学者。在病毒分类学上，冠状病毒归于冠状病毒科，除了这次处处搅得整个国际不得安定的SARS-CoV-2病毒外，冠状病毒“我们族”中“大名鼎鼎”的成员着实不少，包含2002年的SARS-CoV病毒和2012年的MERS-CoV病毒。
▲Mark Denison医师（图片来自：VUMC官网）
病毒们“往往不按常理出牌”。从本质上讲，病毒归于一簇遗传物质，可以侵入到宿主细胞中，“接收”细胞的某些分子机制，用这样的“接收机制”拼装很多的病毒仿制，传宗续代。克隆的“后代”们从被榨干吸尽的宿主细胞中蜂拥而出，脱离时不忘大举损坏一番，然后持续“摧城拔寨”。病毒往往采纳敌我难分的“贴身黏住”战法，嵌入到宿主细胞中敲骨吸髓；假如雷厉风行地铲除，只会用力过猛，误伤自己，因小失大。病毒的传代速度极快，“一传十，十传百，展转无量……”完全铲除，几无或许。因而，实际的做法，只能退而求其次，把抗病毒药物的方针，设定为将病毒仿制约束在不会损伤人体的低水平。
掐住病毒“死穴”
2013年，Denison医师和北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill，UNC）从事冠状病毒研讨的Ralph Baric博士，在查看一切冠状病毒共有的蛋白质时，发现了一个易受攻击的位点，该位点是遏止病毒本身仿制才能的关键所在。假如可以掐住这一“死穴”，那么冠状病毒就有或许不会引起广泛感染。四年后，这两家实验室的研讨人员发现了一种效果于该蛋白质位点的化合物。这种化合物，之前没有跨过埃博拉病毒用药临床实验的坎，只能静静待在吉祥德科学（Gilead Sciences）公司的大型抗病毒化合物库中，打坐待机。偶然被科学家们唤去，在试管中的细胞和小鼠身上练练武功。成果在试管和动物实验标明，这种名为瑞德西韦（remdesivir）的药物，可以按捺SARS-CoV病毒和MERS-CoV病毒的仿制，武功并未旷费。
▲瑞德西韦空间填充模型（图片来自：PubChem）
▲Ralph Baric博士 （图片来自：UNC官网）
因而，在本年一月初，当COVID-19盛行的警报拉响时，Denison医师和Baric博士提示吉祥德科学公司的同仁，他们刚好正在研讨或许有潜力的医治药物。在很大程度上，因为Denison医师和Baric博士等在动物研讨中发现，瑞德西韦被证明具有抗其它冠状病毒毒株的活性，因而在1月份向依据“怜惜用药”在患者身上运用。紧接着，启动了几项临床实验。
与此一起，Baric博士和埃默里大学（Emory University）的一个研讨小组一同，发现了另一种化合物EIDD-2801，该化合物具有掐住冠状病毒同一缺点的潜力。本年4月初宣布的研讨成果标明，这种化合物可以按捺小鼠呼吸道中的多种冠状病毒；在人肺细胞体外实验中，可显着按捺SARS-CoV-2病毒。
▲EIDD-2801空间填充模型 （图片来自：PubChem）
2013年发生的SARS疫情，以及2012年发生的MERS疫情之后，全球多家实验室，例如Denison医师和Baric博士的实验室，都堆集了多年研讨冠状病毒的内部运作经历。当对新冠病毒进行基因测序，并得到其结构时，科学家们现已确认大多数冠状病毒用于人际传达的酶和蛋白质。此外还了解到，冠状病毒感染肺支气管细胞后（lung airway cells），机体或许会发生过度攻击性的炎症反响。
得益于这些经年月久的研讨作业堆集，跟着实验室转向应对眼前的要挟，三种遏止病毒的首要战略浮出水面。一种战略是找到比如瑞德西韦和EIDD-2801的化合物，这些化合物在病毒进入靶细胞时，会损坏冠状病毒仿制机制。第二个办法，是阻挠病毒感染靶细胞。这种办法，有些像站在酒吧门外的威猛警卫，震撼、阻挠妄图混入靶细胞里混吃混喝、顺带大举损坏的病毒。第三种办法，是按捺免疫系统风险的过度活泼反响，假如发生这种“细胞因子风暴”，或许使受害者吞没在很多充血和正在失活的气道细胞中。
图片来自：Pixabay
“老将”披挂上阵
为了找到这些药物，研讨者把目光投向了已获FDA同意的人用药品，并在药品专利申请中细心搜索，企图找到具有所期望的效果机理的化合物。这种办法，在药物研制范畴，被称为改动用处（repurposing），或被称为老药新用。采纳这种办法的意图，是找到至少现已做了开发生业的药物，避免从头开端发现具有医治活性的分子，在亟需医治药物时，节约名贵的时刻。依据本年４月中旬闻名智库米尔肯研讨所（Milken Institute）对133个COVID-19实验性疗法的计算，傍边约有49个在展开临床实验。虽然现在尚不清楚这些潜在的疗法在人体内的成效，但科学家正告说，这类药物与其它抗病毒药相同，不或许治好，可是可以减轻症状，使患者的免疫系统有时机自行打败病毒。
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断其命脉，阻其仿制
Baric博士以为，因为一切冠状病毒都运用相同分子机制仿制，这一分子机制所涉的nsp12酶，一个显着的靶标。Nsp12酶通常会纠正首要仿制酶RNA聚合酶在拼装新病毒颗粒时的错配。瑞德西韦好像可以嵌入nsp12酶结构中，使其失效。成果使得病毒的“精细”仿制工厂遭到搅扰，“偷工减料”，出产的“废品”病毒剧增。
前述的EIDD-2801分子，瞄准的靶点也是相同的酶。可是，与瑞德西韦需求选用静脉注射的办法不同，EIDD-2801可以制成口服药丸。因而，Baric博士和其他开发EIDD-2801的研讨者，包含埃默里大学药物研讨所所长George Painter教授，都猜测EIDD-2801终究或许会比瑞德西韦的运用更广。
▲George Painter教授（图片来自：埃默里大学官网）
2018年，在运用雪貂寻觅一种通用的抗流感病毒药物的过程中，Painter教授及其搭档确认了EIDD-2801的活性。在新冠疫情呈现后，Painter教授的研讨团队很快就把关注点转移到寻觅相应的医治药物方面。与瑞德西韦相同，EIDD-2801可按捺冠状病毒的自我仿制，但EIDD-2801还可对立对瑞德西韦发生抗性的骤变病毒骤变株。此外，EIDD-2801对许多其它RNA病毒也有用，因而它可以用作多用处抗病毒药物，就像某些广谱抗生素可以对多种细菌起效果相同。总部坐落迈阿密的Ridgeback Biotherapeutics公司联合创始人Wayne Holman先生标明，已取得EIDD-2801用于COVID-19的临床实验答应，尽力的方针是取得可以让前期患者在家中服用的药丸，避免相关疾病恶化。
“多管齐下，兵以诈立”：阻断感染
为了从一开端就阻挠SARS-CoV-2穿透细胞，科学家们正在测验开发可以确定病毒刺突蛋白的抗体。外形有些像狼牙棒上的尖钉的刺突是病毒的一部分，可以帮忙病毒进入宿主细胞。不能强攻，只能巧取——给刺突带上“高帽”，卡住病毒，“挫其锐气，避其矛头”，让其不得其门而入。这次上阵的，是一种被称为中和抗体的生物制品。这些中和抗体中，有一些是由一种被称为免疫球蛋白的蛋白质制成，可来自于病毒已扫除的患者的血液。包含约翰霍普金斯（Johns Hopkins）医院和梅奥诊所（the Mayo Clinic）在内的几家医疗中心，正在从恢复者处收集血浆，并展开抗体筛查。临床医师随后将其输注到足以丧命的急性呼吸困顿综合征住院患者中，这种疗法被称为恢复疗法。对一些这类患者的前期研讨标明，该办法或许有用，使得一些患者的症状得到改进，体内病毒水平下降。但请留意，这些研讨还归于十分开始的作业。
武田药品工业株式会社（Takeda Pharmaceuticals）也从恢复的COVID-19患者中收集血浆，从这些收集的血浆中判定抗体。该公司正在判定对SARS-CoV-2病毒表现出最大活性的抗体。担任血浆疗法研讨与开发的担任人Chris Morabito医师标明，武田的研讨人员方案运用这些抗体作为模板，“青出于蓝而胜于蓝”，组成一批更具活性的版别，发生有用的感染按捺剂鸡尾酒疗法。这种疗法（TAK-888）或许会在本年年底之前进入临床实验。其它几家医药公司，包含再生元（Regeneron）和Vir Biotechnology公司，都在生成自己的医治性抗体，这些公司标明，本年将在患者中进行测验。
▲Josef Penninger博士 （图片来自：UBC官网）
另一种封闭战略，则着眼于病毒运用的细胞锚定位点。坐落加拿大温哥华的不列颠哥伦比亚大学分子生物学家、Apeiron Biologics公司创始人Josef Penninger博士，测验将病毒从肺细胞外壁的一种名为ACE2的化学受体上引开。冠状病毒刺突蛋白与ACE2结合。几年前，Penninger博士领导的实验室组成了ACE2的钓饵。在体外实验中，科学家们发现组成分子APN01招引了冠状病毒远离真实的人体呼吸道细胞。“上当”的病毒被确定在这些钓饵上，被“困死”。Penninger博士标明，经过这种办法，在阻挠病毒“踹门踢馆”的一起，维护人体安排。Apeiron公司方案在本年晚些时候展开APN01临床实验，但这种药物需求在医院输注。
“自古知兵非好战”：遏止免疫系统过度反响
病况最为严峻的COVID-19患者中，肺部会有很多黏液潴留，阻挠细胞吸收氧气。这些患者需求呼吸机。体液潴留是过度免疫反响所造成的。免疫反响触及被称为白介素-6（IL-6）的信号化学物质。包含再生元（Regeneron）和基因泰克（Genentech）在内的多家生物技术公司，现已生产出可以与IL-6结兼并掩蔽其信号的组成抗体。
坐落纽约州长岛，具有23家医院的大型医疗集团Northwell Health，是参加IL-6受体阻滞剂临床实验的十余个医疗中心之一。Feinstein医学研讨所（Feinstein Institutes for Medical Research）首席执行官Kevin Tracey医师标明，正在Northwell属下医院的场所展开实验。“医院正被肺炎和急性呼吸困顿征重症患者所吞没。”Kevin Tracey医师以为，IL-6受体阻滞剂具有合理的效果机制。可是否的确有用，需求临床实验证明。
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“机不可设，设则不中”
Denison医师提示我们留意的是，这些办法都不是治好办法。这些在研药物或许会“下降处于发展中COVID-19发生的严峻程度”，在开始呈现症状（轻度咳嗽，肌肉酸痛或低热）的情况下服用这些药物时，特别如此。未来并非一片暗淡，经过与相关疗法联用，可以在不同的阵线阻击这种病毒，就像抗HIV药品的鸡尾酒疗法相同。经过操控症状，相关药品可以使患者不必入院，并使住院患者远离呼吸机。人间没有常胜将军，处于临床实验的药品也相同。在其他科学家急于研制真实的病毒杀手疫苗时，这些受试药物，有的或许架起生计之桥、期望之桥；有的会无功而返，甚至会折戟沉沙。但祸乱滔天，方显英雄本色，重要的，是坚决的朝着维护大众健康的方针前赴后继、同舟共进的尽力。
