▎药明康德内容团队编辑
0—10万，67天；10万—20万，11天；20万—30万，4天；30万—40万，2天……世界卫生组织（WHO）警告，新冠病毒疾病（COVID-19）蔓延速度正在不断加速！
没有硝烟但生死攸关，危急时刻，3月4日， RNAi疗法领域的先驱公司Alnylam Pharmaceuticals宣布，将联手传染病领域新锐Vir Biotechnology开发应对冠状病毒感染的RNA干扰（RNAi）疗法。仅仅一个月后，双方又宣布将进一步拓展该项合作。14年前， RNAi技术曾收获诺贝尔奖的荣光，如今，命途多舛的它能否成为疫情狙击战中的一支奇兵？最近，药明康德内容团队与Alnylam公司首席执行官John Maraganore博士进行了一次深入交流，他为我们揭示了这种创新疗法的进击之路。
▲Alnylam Pharmaceuticals公司首席执行官John Maraganore博士
递送难——诺奖光环背后的阴影
所谓RNA干扰（RNAi），简单地讲，是指某些RNA分子可通过降解致病基因的mRNA来抑制其表达。20世纪90年代，在研究线虫体内的基因表达时，研究人员首次观察到了这种现象。1998年，Andrew Z. Fire和Craig C. Mello在《自然》（Nature）上发表了一篇题为“Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans”的里程碑式论文，证明了线虫的基因可以被沉默而不表达。仅仅8年之后，这项突破性成果便将两人推上了诺贝尔奖的领奖台，由此可见它给科学界带来了多么大的震撼。由于RNAi机制可以靶向沉默基因组中的任何基因，人们普遍认为，这种技术极有可能引发医药领域的下一场革命，随之而来的是汹涌的开发热潮。
▲2006年诺贝尔生理学或医学奖授予了RNAi机制的发现者（图片来自：Copyright The Nobel Foundation）
然而，故事并没有按照人们预想的版本发展，RNAi技术并没有立即带来具有革命性的创新疗法。之所以会出现这种尴尬的场面，一个很重要的原因便是：想要实现RNAi疗法的靶向递送，且兼顾有效性和安全性，实在是太难了。结果可想而知，早期开发的RNAi疗法差不多都失败了，也浇灭了一大波企业的开发热情。
John Maraganore博士坦承，如何才能实现有效递送，也让Alnylam公司很费了一番周折：从2002年到2010年，公司把主要精力都放在了攻克这道难关上，而没有急于建设自己的研发管线。
经过多年专心打磨，Alnylam公司终于在靶向递送RNAi疗法和降低其毒副作用方面取得了重大突破，并且提出了两种很有前景的主要解决方案：脂质纳米颗粒递送和增强稳定化学（Enhanced Stabilization Chemistry，ESC）递送。以先进的递送技术为依托，截至目前，Alnylam公司已有两款疗法获批上市：2018年8月， Onpattro（patisiran）成为首款获得美国FDA批准的RNAi疗法，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病成人患者；2019年11月，Givlaari（givosiran）又提前近3个月获得了FDA的批准，成为第二款获得FDA批准的RNAi疗法，用于治疗急性肝卟啉症（acute hepatic porpyria，AHP）成人患者。
图片来自：Alnylam公司官网
亮剑COVID-19
具体到本次疫情，John Maraganore博士指出，利用RNAi技术对抗COVID-19具有得天独厚的优势——它靶向的是RNA，而新冠病毒恰恰是一种RNA病毒。事实上，Alnylam公司的科研团队动作很快——自今年年初收到相关疫情报告开始，他们便投入到了RNAi疗法的开发工作中。而在很大程度上，这个新冠病毒项目汲取了此前在乙型肝炎病毒（HBV）项目和呼吸道合胞病毒（RSV）项目中学习到的经验。
前文曾讲到，开发RNAi疗法的一大难点是递送。尽管Alnylam公司已经找到了应对之策，但一开始它们主要解决的是肝脏的靶向递送。好在随着研究的不断深入，其适用范围也在不断拓展。“随着向肝脏递送的问题得到解决，我们现在开始了解如何将这些技术应用于人体其他组织或细胞类型，比如说中枢神经系统和肺部。尤其幸运的是，最近我们获得了肺部递送的积极结果（在动物模型中），因此就开发新冠病毒的RNAi疗法而言，这个时机相当不错。”
John Maraganore博士表示，此次与Vir公司的合作，让双方在小干扰RNA（siRNA）偶联技术和传染病领域的专长得到有机结合：其中，Alnylam公司主要负责提供候选疗法，Vir公司则主要负责临床试验（直至2期临床研究结束）。而根据双方新近达成的扩展合作，双方将聚焦于人体中与新冠病毒感染相关的3个靶点，这中间还包括ACE2和TMPRSS2。这两个蛋白被认为在病毒侵入细胞的过程中起到关键性作用。Vir公司在功能性基因组学方面的研究可能提供第三个靶点。
截至目前，Alnylam公司已经设计并合成了超过350种siRNA，它们靶向的是SARS病毒和新冠病毒基因组保守部分。Alnylam公司目前已经发现了主打候选siRNA，它们在接受Vir公司科学家们的进一步评估，检验这些候选siRNA的抗病毒活性。
在后续开发中，Alnylam公司将加强与FDA、美国过敏与传染病研究所（NIAID）和美国疾病控制与预防中心（CDC）等机构的沟通与合作，以便采用相对简洁的办法，尽快将候选疗法引入临床试验。“我们大家都认为，这种疗法最有效的方式或许是，把它作为一种预防手段提供给受到新冠病毒感染风险更高的人或医护人员。因此，有别于疫苗，它可能只提供给一小部分人，而非全部人群使用。” John Maraganore博士如是说。
▲Alnylam公司临床开发管线（图片来自：Alnylam公司官网）
我们应该真正完成这项工作
过去的20年里，人类已经见证了三次冠状病毒爆发带来的疫情：SARS、MERS以及现在的COVID-19。面对下一次可能的病毒危机，RNAi疗法将扮演怎样的角色？对于这样的一个问题，John Maraganore博士的回答是：“我们靶向的是高度保守的序列——这些序列在SARS爆发时就被保存了下来。这给了我们信心，我们正在创造的这些分子将在下一次危机中起作用。我之所以说‘下一次’，是因为我认为冠状病毒感染人类的历史将会重演。”
然而，尽管对RNAi疗法本身充满信心，另一种现状却让他颇为担忧，“过去我们启动了应对SARS、 MERS或埃博拉病毒病一系列事件的行动计划，绞尽脑汁寻找处理方法。然而，一旦风头过了，整个社会似乎就失去了兴趣，留下的是一堆半成品和烂摊子。我希望这次不一样。我们应该真正完成这项工作，而不是半途而废。”
尾声
最美人间四月天，不仅是因为有花开，有蝶舞，有清风，有白云，更因为它是明媚的。
北京时间4月16日，在药明康德新冠系列第二场论坛上，John Maraganore博士将会分享他们对抗新冠病毒的真知灼见。我们期待，Alnylam公司带来的RNAi疗法能够点中新冠病毒的“死穴”，为每一颗隐晦惆怅的心带来绿意和希冀。
图片来自：Pixabay
