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钟南山力荐的连花清瘟分子机制首发多成分或优于洛匹那韦

2020-03-28 14:35:37  阅读:8939 作者:责任编辑。陈微竹0371

在此次防治新冠肺炎的引荐中成药中,连花清瘟胶囊(颗粒)得到了包含钟南山在内的多位院士力荐。当地时刻3月23日,广东汕头大学化学系、南京中医药大学、中科院上海药物研讨所新药研讨国家重点试验室、香港中文大学(深圳)生命与健康科学学院的研讨团队在化学范畴预印论文渠道ChemRxiv在线宣布了一篇研讨论文“中药连花清瘟抗新冠肺炎分子机制的理论研讨”。论文通讯作者为汕头大学理学院化学系教授陈广慧。

有必要留意一下的是,该研讨系初次报导连花清瘟(Lianhua Qingwen Formula,LQF)作为新冠肺炎医治中按捺剂的分子机制。作者们得出,连花清瘟可经过要害分子激活的抗病毒、抗炎等协同效果减轻新冠肺炎的症状。

他们将连花清瘟中21种化合物和新冠病毒的首要蛋白酶对接打分(docking score),成果显现芦丁(Rutin)、连翘脂苷E(Forsythoside E)、金丝桃苷(Hyperoside)的分数均优于洛匹那韦(Lopinavir)。其间,金丝桃苷或许是对新冠病毒首要蛋白酶最或许的按捺剂。

连花清瘟是石家庄以岭药业股份有限公司(下称“以岭药业”,002603)在2003年SARS期间研制的中药新药。论文中说到,连花清瘟以防备和医治病毒性流感为方针,2003年在我国取得专利,2015年经过美国FDA II期临床试验。

因为在医治新冠肺炎时被以为表明出杰出的临床效果,国家卫健委发布的新式冠状病毒感染的肺炎医治计划(试行第四版-第七版)中,连花清瘟均被引荐运用。适用于处于医学观察期临床变现为乏力伴胃肠不适或乏力伴发热的患者,计划引荐口服连花清瘟胶囊(颗粒)。

但是,到现在,但是,连花清瘟抗新冠病毒的分子机制尚不清楚。

鉴于疫情的快速延伸,针对新冠病毒的药物研制十分急切。作者们指出:必需要分外留意的是,中医药在我国具有悠长的防治各种疾病的前史,它是经过多种有效成分靶向调理多种疾病相关通路来完结的。

除此次抵挡使用于新冠肺炎医治之外,此前在其他病毒抗击中叶被以为有所效果。2003年,我国军事医学科学院从前展开了连花清瘟抗SARS冠状病毒的研讨,成果表明,连花清瘟胶囊能够在体外按捺SARS-CoV病毒。此前,也有研讨团队以为,在医治甲流H1N1时,连花清瘟和奥司他韦具有相同的效果。

不过,作者们也指出,虽然中药在我国大范围的运用在病毒性肺炎的防治,但人们对中药的效果机理和有效成分仍存在一些疑问。

研讨:连花清瘟不只具有抗病毒效果,还具有抗炎、免疫的效果机制

连花清瘟因由两种经典方麻杏石甘汤(MXSGT)和银翘散(YQS)组成,其首要质料为板蓝根、连翘、金银花、绵马贯众、麻黄、苦杏仁、鱼腥草、广藿香、红景天、大黄、甘草、石膏、薄荷脑。

研讨团队选用虚拟挑选的计算机辅佐药物规划(CADD)办法研讨了连花清瘟抗新冠病毒的效果,并结合网络药理学(network pharmacology)研讨了其抗炎、免疫的机制。

CADD是近年来发展起来的研讨与开发新药的一种簇新技能,它大大加快了新药规划的速度,节约人力和物力,使药物学家能够以理论为辅导,有意图地开发新药。此外,中药具有多成分、多靶点、调理方法多样的特色,选用西医单靶标、单成分的研讨思路来研讨中药,被以为很难表现中药的体系性,不能科学解说中药复方的药效物质基础及组方规则等问题,网络药理学即旨在处理这些窘境,从彼此联络的视点研讨问题。

使用AutoDock Vina体系,研讨团队将连花清瘟中21种化合物和新冠病毒的首要蛋白酶对接。对接打分(docking score)成果显现,连花清瘟中三种成分芦丁(Rutin)、连翘脂苷E(Forsythoside E)、金丝桃苷(Hyperoside)的分数别离为-9.1kcal/mol、-9.0kcal/mol和-8.7kcal/mol。有必要留意一下的是,这些分数都优于洛匹那韦(Lopinavir)的-7.3kcal/mol。

别的,依据对接打分,研讨团队发现连花清瘟中并不是一切的成分都能按捺新冠病毒的首要蛋白酶。

重要的是,对接之后,将对接分数前三名的复合体系提交到分子力学(MD)模仿中,经过分子动力学(MD)模仿和计算在MM-PBSA水平上一切的结合自由能,验证了这些活性化合物与病毒蛋白酶之间的结合形式。以查看它们和新冠病毒首要蛋白酶结合口袋内的稳定性,并验证哪些残基与配体彼此效果。

成果显现,这些活性化合物和病毒首要蛋白酶的体系经过非极性彼此效果(包含氢键和疏水彼此效果)保持稳定。其间,金丝桃苷或许是对新冠病毒首要蛋白酶最或许的按捺剂。

最终,研讨团队构建成分靶向通路(component-target-pathway),经过网络药理学剖析显现,连花清瘟中的成分和进步人体免疫力的重要通路相关,例如T细胞、B细胞受体信号,天然杀伤细胞(NK)介导的细胞毒,以及抗炎通路包含Fc epsilon RI、ErbB、MAPK信号等。

研讨团队说到,病毒性肺炎触及感染、炎症、免疫、凝血、安排损害和遗传多态性等多个进程。他们指出,在10种炎症和免疫信号通路中,红景天甙、苦杏仁甙、獐芽菜苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、芒柄花黄素、绿原酸、金丝桃苷和芦丁比其他成分效果更大。

研讨团队以为,药物靶点通路网络药理学成果与试验成果共同,这表明连花清瘟中的活性成分具有显着的抗炎效果,能够激活T细胞胞质添加T细胞表达,减轻新冠病毒症状。

综上所述,研讨团队以为,依据网络药理学剖析,连花清瘟可经过要害分子激活的抗病毒、抗炎等协同效果减轻新冠肺炎的症状。“因而,连花清瘟不只具有抗病毒效果,还具有抗炎、免疫的效果机制。这也契合中医的特色,即多成分、多靶点、多途径的归纳医治杂乱疾病。”

多位院士牵头担任连花清瘟医治新冠肺炎或疑似者的临床试验

实际上,连花清瘟在此次疫情中重视度中一向颇高。

在3月23日下午国务院新闻办公室于武汉举办的新闻发布会上,我国工程院士、天津中医药大学校长张伯礼表明,临床多个方面数据显现,金花清感颗粒和连花清瘟胶囊这两种中药对医治新冠肺炎具有切当效果。

张伯礼介绍,连花清瘟胶囊是“非典”盛行期间研讨出的药方。疫情期间,临床研讨成果显现,服用连花清瘟胶囊的患者,其首要临床症状的消失率、临床症状继续的时刻等均优于对照组,肺部印象学的好转达到了83.8%,临床治愈率达到了78.9%。数据证明,连花清温胶囊关于新冠肺炎具有按捺效果。

张伯礼还说到,“主张发热比较轻、头痛严峻的新冠肺炎患者服用金花清感颗粒;发热重、便秘的新冠肺炎患者服用连花清瘟胶囊。”

此前的2月6日,《中医杂志》还宣布了张伯礼团队和首都医科大学隶属北京中医医院院长刘清泉团队协作完结的《中医药防治新式冠状病毒感染的肺炎各地医治计划归纳剖析》(下称“《医治计划归纳剖析》”),该研讨项目为为科技部“新式冠状病毒感染的肺炎疫情科技应对”应急攻关项目。

张伯礼等人全面搜集、收拾并体系剖析了国家及各区域发布的新式冠状病毒感染的肺炎医治计划。到 2020年 2月 3日,全国共有 24个区域发布了各自的中医药干涉计划。国家《计划》无防备性中医药干涉办法,而区域《计划》中6个为单纯医治性计划,有3个为单纯防备性计划,15个为防治性计划。

《医治计划归纳剖析》中梳理了方药引荐状况,依照使用频次排序,中药丹方中麻杏石甘汤频次最高为15次;其次为宣白承气汤和升降散;中成药中,安宫牛黄丸频次最高为15次,其次为血必净注射剂14次和连花清瘟胶囊(颗粒)12次。

3月20日,我国工程院院士钟南山团队也在《药理学研讨》(Pharmacological Research,IF 5.572)发布论文,题为《连花清温对新式冠状病毒具有抗病毒、抗炎效果》。这项研讨选用瑞德西韦作为阳性对照,研讨连花清瘟在体外关于新冠病毒的按捺效果。

他们的成果显现,与瑞德西韦相似,连花清瘟也能够在体外按捺新式冠状病毒的仿制,连花清瘟的半按捺浓度(IC50)为411.2μg/ml,瑞德西韦的IC50为0.651μM。连花清瘟处理后细胞内病毒颗粒表达明显削减,并能能够按捺病毒感染细胞发生的炎症因子,TNF-a,IL-6,MCP-1和IP-10的基因表达被连花清瘟按捺,且具剂量依靠联系。

钟南山等人总结道,连花清瘟明显按捺SARS-COV-2仿制,影响病毒形状并在体外发挥抗炎活性。这表明连花清瘟能够反抗病毒进犯,有望成为操控COVID-19疾病的新策略。

此外,我国临床试验注册中心的官方网站显现,现在已有两项关于连花清瘟医治新冠肺炎的临床试验,均于2月1日注册,状况为预注册。

一项为连花清瘟胶囊/颗粒医治新式冠状病毒肺炎(COVID-19)随机、对照临床试验,研讨担任人为钟南山、张伯礼、李兰娟、段钟平、李兴隆、刘清泉、宋元林、贾振华,研讨施行担任单位为河北以岭医院、武汉大学人民医院,经费或物资来历为以岭药业。研讨意图为,榜首,点评连花清瘟胶囊/颗粒医治新式冠状病毒感染的肺炎的临床效果;第二,点评连花清瘟胶囊/颗粒医治新式冠状病毒感染的肺炎的安全性。相同的研讨担任人,还进行了另一项标题为连花清瘟胶囊/颗粒医治新式冠状病毒肺炎(COVID-19)疑似病例的随机、对照临床试验。

值得一提的是,就在3月25日晚间,以岭药业发布公告称,公司专利中药连花清瘟胶囊现在已在香港区域、澳门区域和巴西、印度尼西亚、加拿大、莫桑比克、罗马尼亚别离以“中成药”、“药品”、“植物药”、“天然健康产品”等身份注册取得上市答应。

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