▎药明康德/报道
2002年7月1日晚9时35分，德国乌伯林根（ berlingen）上空爆出的一团火球，让这个宁静的边陲小镇猛然惊醒——一架图-154M客机与一架波音757货机发生了惨烈的空中碰撞，包括双方机组成员在内，此次空难共导致71人遇难。调查结果表明，空管人员的错误指令，让这两架飞机划出了致命的交汇点。
为了确保航班的安全运行，空中交通管制系统需要对每一架飞机做详尽的指挥，告诉它们在何时、于何地、该采取怎样的行动。一旦系统处置不当，就有可能酿成大祸。对于人体而言，情况同样如此——人体细胞需要控制基因表达的时间、位置以及顺序，所有这些均由染色质调控系统负责，这里出了问题，就有可能引发疾病。染色质调控系统所蕴藏的奥秘，让坐落于美国马萨诸塞州剑桥市的Foghorn Therapeutics公司深深着迷，他们希望通过靶向这个系统，为治疗癌症等严重疾病带来另一种解决方案。
在本次专访中，药明康德内容团队邀请到了Foghorn总裁兼首席执行官Adrian Gottschalk先生，他关于染色质调控系统的深刻洞见，将为我们打开一扇通往新疗法世界的大门。
染色质调控系统的奥秘
在细胞的细胞核内，DNA长链缠绕在组蛋白上，共同组成紧密的染色质。正如想知道一本书里都写了些什么，你首先得把书打开，同理，只有在染色质松开后，基因才可以被“读取”，进而制造基因所编码的蛋白质。染色质调控系统恰恰提供了调控基因表达的重要机制，通过给染色质“松绑”并允许基因表达，这个系统协调着相关分子（负责打开和关闭基因）的所作所为。
病理状态下的染色质异常调控与很多疾病有关。人们已发现，超过25%的癌症在该系统的一个关键组成部分，即染色质重塑器（chromatin remodeling machine）上发生了突变。此外，最新癌症基因组图谱研究还揭示，在大约三分之一的癌症中，转录因子（该系统另一个重要组成元素）发生了突变或过度表达。在G7成员国里，与染色质失调相关的疾病影响了约250万癌症患者。此外，很多神经疾病、自身免疫性疾病和其他严重疾病也与这种失调密切相关。”
图片来自：OpenStax [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)]
为了精准地靶向染色质调控系统，Foghorn打造出了自己的专有产品平台，在介绍它之前，我们先来看一个故事，这个故事与一个实验室发现有关。
实验室里的发现
Foghorn有两位科学创始人，一位是年轻有为的Cigall Kadoch博士，另一位则是发育生物学大牛、美国科学院院士Gerald Crabtree教授。在斯坦福大学做博士课题时，Kadoch师从的正是Crabtree教授。
Cigall Kadoch博士（左）与Gerald Crabtree教授（右）（图片来自：Foghorn Therapeutics公司官网）
读博期间，Kadoch有两篇很重要的论文。第一篇论文发表在Cell上，阐述了一个“染色质重排复合体”的基因突变，会导致罕见的滑膜肉瘤， Kadoch博士和Crabtree教授师徒两人是这篇论文的唯二作者。第二篇发表在Nature Genetics上的论文，则进一步阐述了这些复合体导致癌症的机理。由于Kadoch博士的发现，人类首次意识到，一种叫做BAF复合体的结构如果出现缺陷，就会导致20%的人类癌症。
博士毕业后，Kadoch博士在丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）有了自己的实验室，并一头扎进了BAF复合体的研究中。随着基因组数据的越发普遍，人们开始意识到，之前默默无闻的几类基因，对于癌症有着极大的影响。其中，研究人员尤其惊讶地发现，大量涉及表观遗传学调控的基因突变在这样的一个过程中起到了及其重要的作用。
BAF复合体正是一类可以对基因进行表观遗传学调控的蛋白复合体。它能控制DNA关键区域的“开”和“关”，从而确保正确的基因能在正确的时间得到表达。如果出现突变，它就会错误地激活不该激活的基因，引发一系列不良后果。Kadoch博士等人后来发现，BAF复合体有一个独特的亚基SS18，一旦这个亚基出现突变，就会导致癌症。过多的突变SS18进入细胞内，会导致细胞的癌变；反之，若大量正常的SS18被引入细胞，则能在复合体中取代突变的SS18，控制细胞癌变的进展，甚至当场杀死癌细胞。
这一发现所蕴含的临床应用潜力，引起了医药界和投资机构的普遍关注，以此为契机，2016年，Kadoch博士等人创立了Foghorn，希望将实验室中的发现转化为治疗各种疾病的具体疗法。
“基因交通管制”平台
以两位科学创始人的专业洞见和丰富经验为基石，Foghorn逐步开发出了一个集成型、可扩展的平台，以支持高通量的药物发现和开发工作。这个平台有一个很形象的名字——“基因交通管制”（Gene Traffic Control）。
以“基因交通控制”产品平台为抓手，Foghorn能够以前所未有的方式靶向染色质调控系统。“一旦你对影响疾病的遗传因素有了更深入的认识，那么你距离找出病因和解决问题就更近了一步。染色质调控系统及其周围存在着数量惊人的突变，而我们对这个系统已有了较为深刻的理解，” Gottschalk先生说，“之前也有人曾经尝试对染色质调控系统某些部分进行药物治疗，却苦于缺乏对整个系统如何运作的深入了解。相比之下，这个专有产品平台能够让我们更好地研究相关知识，进而开发可行的靶点和潜在的候选药物。”
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Foghorn如今已有了一整套生物物理、生物化学及其他与细胞相关的检测的新方法，以寻找能够应用于小分子药物开发的化学物质。能够用如此系统的方式研究和靶向染色质调控系统，这在全球是独一无二的，也让Gottschalk先生倍感自豪。他同时指出，Foghorn不同凡响之处不仅仅局限在技术层面，还因为它所靶向的目标目前尚无对应药物。他强调，不能把这项工作和基因编辑混为一谈，这里所做的只是在给调控基因的系统“下药”。
谈及研发管线，Gottschalk先生表示选择很多，因为染色质调控系统“靶点丰富”。“我们目前正处于临床前的发展阶段，并将于明年投入临床。我们正在快速推进10多个项目，涉猎广泛，包括常见/罕见癌症在内。”
合作与挑战
Foghorn的目标是打造成一个生物技术综合性平台。“从发现到临床，再从临床到商业化，每一步都是一种文化演变，” Gottschalk说，“我们一定要不断地向自己提问，敢于挑战权威，在实现目标的同时保持核心价值。”
对于创业公司来说，如何才能更好地成长？Gottschalk先生讲到了一个关键因素——合作。“我们这样的初创公司经常需要对所做的事情进行快速调整。（在这方面，）药明康德是我们重要的合作伙伴之一，与药明康德的合作能让我们快速和灵活地匹配合适的团队，从而给公司的快速成长提供了有力保证。”
开发创新药物殊为不易，Gottschalk先生并不讳言面临的挑战，他认为主要障碍有两个：一，在无先例可循的情况下，如何使专有药物发现平台产业化；二，如何找出有望成药的化学物质。
尾声
尽管道险且长，但对于Foghorn的未来，Gottschalk先生非常乐观。“我们的计划是在未来5年的某个时候进入商业阶段，”他笑着说，“从事生物技术工作的美妙之处在于，我们有很多机会为人类带来巨大改变。我的确认为Foghorn在染色质调控领域处于领先位置，我很感谢能够拥有这个机会。每一天，我都对正在做的工作异常兴奋。”
图片来自：Pixabay
彩虹总在风雨之后。“我个人认为Foghorn正在为抗癌疗法的第四次浪潮开辟道路，我希望我们的努力能够对癌症和其他严重疾病产生持久性影响，并且相信我们的独特方法将有助于实现这一目标。” Gottschalk先生如是说。
