多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞克隆增殖性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%，目前仍为不可治愈的疾病。随着对MM发病机制认识的不断深入、诊断标准和预后评估手段的更新、新药的不断问世，MM患者的生存情况得到显著提高，部分微小残留病（MRD）阴性患者获得了长期生存。近年来，国内MM诊治水平也取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨。
然而，复发/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)治疗仍是国内外学者面临的重大挑战之一。目前，包含免疫调节剂 、蛋白酶体抑制剂的联合治疗方案是R/RMM治疗的主要方案，但R/RMM的治疗仍然面临诸多困难，尤其是高危、反复复发、对于免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂耐药的患者。基于此，在第十五次全国白血病·淋巴瘤学术会议期间，中国医学论坛报特邀浙江大学附属第一医院蔡真教授，全面、深入地讲解MM的治疗现状及新药方案，以期为临床提供参考。
蔡真教授
医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师
多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员
浙江省医学会血液学分会副主任委员
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会候任主委
中华医学会血液学分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 兼多发性骨髓瘤学组副组长
国际骨髓瘤工作组（IMWG)成员
中国多发性骨髓瘤工作组（CMWG）委员
中国慢淋协作组成员
早期规范化、多学科全程治疗，把握最佳治疗时机
蔡真教授：根据现有流行病学数据，美国人群中MM的发病率约为4~5/10万。我国尚没有确切的关于MM发病率数据。但随着人口老龄化不断加剧，诊断水平逐步提高，患病人数总体呈逐年递增趋势。与全球数据相比，中国MM患者诊断时的中位年龄更低，疾病进展更晚期，难治比例更高。国外统计多个方面数据显示MM的发病中位年龄为69岁，而中国还没有关于这方面的大规模流行病学调查。中国三家大中心2008年~2011年940例患者的临床多个方面数据显示，患者发病的中位年龄为59岁（范围：23~88）。另外，2013年后硼替佐米开始了慈善赠药，我们中心以2013年为界分别统计了MM患者的中位患病年龄，2013年之前为60岁（范围：31~83），2013年后为63岁（范围：31~89）。分析原因，我认为可能随着新药可及性的逐步的提升，更多较高年龄的患者选择来医院就诊，导致整体就诊年龄增高。
当前公众对MM的认知程度依然偏低。此外，MM起病隐匿，症状不典型，与其他科室疾病很难区分，亦容易导致患者延误最佳治疗时机。以我们医院为例，约半数以上患者初诊时已为Ⅲ期，出现了较为明显的球蛋白升高、骨损害、贫血、肾功能不全等症状，使后续治疗面临诸多困难。虽然MM患者的预后在很大程度上取决于肿瘤的分子生物学特征，但规范、有效、及时诊治依然能够在一定程度上帮助患者延长生存期，改善生活品质。
因此，依据循证医学证据制定治疗方案，强调多学科联合，尤其重视个体化治疗策略，早期内科、外科、放疗、介入等多学科专家联合会诊，讨论决定更适合患者的整体治疗方案，能够在一定程度上帮助患者少走弯路，把握最佳治疗时机。
伊沙妥昔单抗（Isatuximab）——R/RMM新的治疗选择
蔡真教授：放眼国际，MM的治疗进展迅速，除沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等药物外，还有新型的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体等的应用，MM的总生存期（OS)在过去二十年中有了显著改善。然而，这些方法最终都无法规避克隆演变或MRD导致的疾病复发，未来R/RMM的治疗仍存在许多挑战。
2019年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，CD38单抗药物Isatuximab在治疗R/RMM患者的关键III期ICARIA-MM研究中达到了改善无进展生存期（PFS）的主要终点。
ICARIA-MM是一项随机、开放标签、多中心研究，在24个国家96个中心开展，共入组307例RRMM患者，这些患者既往接受至少2个疗程来那度胺和蛋白酶体抑制剂的治疗，且最后一次治疗无效，既往中位治疗线数为3线。研究中，Isatuximab通过静脉输注给药，剂量为10 mg/kg，第一个疗程每周一次持续4周，之后每两周给药一次，28天一个疗程。治疗期间，标准剂量的泊马度胺+地塞米松（Pd）联合或不联合Isatuximab，治疗到疾病进展或不可耐受的毒副作用。主要研究终点为PFS，中位随访时间11.6个月(95% CI, 11.4–12.2) 。
结果显示，与标准治疗方案相比，Isatuximab联合Pd（IPd）显著延长了PFS（中位PFS：11.5个月 vs 6.5个月；HR=0.596，95% CI 0·44–0·81; p=0·001）（图1），同时显著提高了总缓解率（ORR：60.4% vs 35.3%，p＜0.0001）。数据分析时，IPd组的总生存期（OS）有改善的趋势，最终OS将在数据成熟时公布。
图1 独立评审委员会评估的主要终点PFS的结果
（Richardson PG, et al. Presented at ASCO 2019; Abstract #8004.）
亚组分析显示，IPd方案在各个亚组中均表现出治疗获益，包括年龄≥75岁的患者、肾功能不全患者、来那度胺或硼替佐米难治患者（图2）。
图2 PFS亚组分析
（Richardson PG, et al. Future oncol 2018;14:1035–47.）
高危细胞遗传学异常的患者一直是临床治疗中的一大难题，ICARIA-MM在2019年国际骨髓瘤研讨会(IMW) 上报道的亚组分析结果显示，对于伴del(17p)、t(4,14)和/或t(14,16)的高危患者，IPd组整体反应率为50% （vs Pd组16.7%）。IPd组表现出更优的PFS获益，两组高危患者中位PFS分别为7.5个月和3.7个月，风险比（HR）为0.66 （0.33-1.28）。
安全性方面，IPd联合治疗组与 Pd治疗组相比，≥3级不良事件发生率较高（86.8% vs 70.5%）、≥3级感染发生率较高（42.8% vs 30.2%）、≥3级中性粒细胞减少症发生率较高（84.8%[发热11.8%] vs 70.1%[发热2.0%]），但IPd组不良事件导致的死亡率（7.9% vs 9.4%）以及不良事件导致的治疗中断率（7.2% vs 12.8%）较低。IPd联合治疗组输液反应发生率38.2%（2.6%为3-4级），主要发生在第一次注射时，且基本上可逆。
虽然目前IPd的联合治疗方案还没有在我国上市，但是基于上述结果，我们欣喜地看到，与对照组相比，无论是PFS、ORR或针对高危患者的疗效，IPd联合治疗组均表现出了更好的疗效。在安全性方面，虽然Isatuximab联合治疗组≥3级感染发生率较高，但与对照组相比，IPd组因不良事件导致的中断治疗率较低，这表明Isatuximab联合治疗的不良反应是可控的。未来，对于来那度胺和硼替佐米耐药的患者，IPd的联合治疗方案为临床提供了新的选择。
MM未来研究的发展趋势
蔡真教授：对于疾病本身：MM难以治愈主要归咎于疾病的生物学特征，一方面疾病在进展过程中出现克隆演变，表现为内部克隆的异质性，最终导致耐药；另一方面，MM细胞高度依赖骨髓微环境，其间的作用非常复杂，免疫异常影响微环境导致MRD无法消除，最终导致疾病复发。因此，未来对于克隆演变（如克隆的性质和结构）以及骨髓微环境中的信号通路的研究，将为某一特殊人群的精准治疗以及MM耐药的治疗提供理论依据。
对于疾病治疗：针对新的药物组合治疗，包含CD38单抗的不同药物组合的疗效和安全性值得进一步探索，选择与在疗效上具有协同作用的药物联合。多个方面数据显示，达雷木单抗（daratumumab）联合硼替佐米或来那度胺，在R/RMM治疗中均取得了良好疗效，证实了CD38单抗与蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂联合治疗的前景。另外，美国FDA已批准了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）帕比司他用于 R/RMM治疗。有研究显示，HDAC抑制剂能大大的提升浆细胞表面CD38的表达，从而增加CD38单抗的疗效。因此，HDAC抑制剂联合CD38单抗亦具有进一步探索的价值；此外，组合CD38单抗与BCL-2抑制剂、小分子靶向药物等制定最优的个体化联合治疗策略，仍有待进一步研究。
针对多发性骨髓瘤疾病发展历程中的不同阶段，CD38在高危冒烟型骨髓瘤中的治疗疗效有待进一步探索和验证，未来冒烟型骨髓瘤的治疗也可能会发生明显的变化。对于初治MM，以isatuximab为代表的CD38单抗类药物为基础的新药联合方案作为适合移植和不适合移植患者的诱导治疗，可能显著延长一线治疗后的PFS。首次缓解后的PFS对于整个疾病管理很重要，原因主要在于每一次复发后的缓解程度和缓解时长都要比前一次治疗差。因此，Isatuximab未来可以探索的方向很多，在经过大量临床研究验证后，势必会给更多的患者带来临床获益。
R/RMM目前仍是临床上非常棘手的问题，未来充满挑战，仍需要开展大量的基础和临床研究。目前R/RMM治疗主要推荐包含一个新药在内的多药联合治疗方案。在制定治疗策略中应考虑药物的可及性、患者既往治疗的缓解程度、持续时间、疾病侵袭性等诸多因素。相信随着更多新药及新的治疗方案的开发，R/RMM患者有望实现更好的生存获益。
SACN.ONC.19.12.17071. 有效期至：2021年12月。
